Abstract
Meta- și mega-analize ale studiilor controlate randomizate indică reducerea numărului de articulații sensibile și scăderea utilizării medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene cu suplimente cu ulei de pește în artrita reumatoidă (AR) de lungă durată. Deoarece medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene conferă risc cardiovascular și există o mortalitate cardiovasculară crescută, un beneficiu suplimentar al uleiului de pește în AR poate fi reducerea riscului cardiovascular prin mecanisme directe și scăderea consumului de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene. Mecanismele potențiale pentru efectele antiinflamatorii ale uleiului de pește includ inhibarea mediatorilor inflamatori (eicosanoide și citokine) și furnizarea de substraturi pentru sinteza supresoarelor lipidelor inflamatorii (resolvinele).
Studiile viitoare necesită progrese în designul studiilor clinice și trebuie să treacă de la boala de lungă durată la examinarea AR cu debut recent. Abordăm aceste probleme într-un studiu controlat randomizat actual al uleiului de pește în AR cu debut recent, în care scopul este de a interveni înainte ca leziunile articulațiilor să se producă. Spre deosebire de studiile anterioare, studiul are loc pe un fundal de regimuri de medicamente determinate de un algoritm care răspunde la activitatea bolii și intoleranța la medicamente.
Acest lucru permite consumului de medicamente să fie o măsură a rezultatului, în timp ce în modelele de studii anterioare, nevoia clinică de a modifica consumul de medicamente era o „problemă”. În ciuda dovezilor privind eficacitatea și mecanismele biologice plauzibile, utilizarea clinică limitată a uleiului de pește indică faptul că există bariere în calea utilizării acestuia. Acestea includ probabil dominanța farmaceutică a terapiilor RA și percepția că uleiul de pește are efecte relativ modeste. Cu toate acestea, atunci când beneficiile colaterale ale uleiului de pește sunt incluse în eficacitate, argumentul pentru utilizarea sa adjuvantă în RA este puternic.
ARTRITĂ REUMATOIDĂ – Artrita reumatoidă, cunoscută si ca reumatism, este o tulburare inflamatorie cronică care poate afecta mai mult decât articulațiile. La unii oameni afecțiunea poate să deterioreze inclusiv pielea, ochii, plămânii, inima și vasele de sânge. O tulburare autoimună, artrita reumatoidă apare atunci când sistemul imunitar atacă în mod eronat propriile țesuturi ale corpului. Spre deosebire de deteriorarea lacrimală a osteoartritei, artrita reumatoidă afectează mucoasa articulațiilor, provocând o umflare dureroasă, care poate duce la eroziunea osoasă și la deformarea articulațiilor.
Eficacitate: diferite măsuri ale rezultatelor și dovezile
Principalul motiv pentru care pacienții cu artrită reumatoidă (AR) caută tratament medical este pentru ameliorarea durerii și a disconfortului. Meta- și mega-analiza a zece studii dublu-orb, controlate cu placebo, au arătat că uleiul de pește care furnizează zilnic 2·9–>6 g de acizi grași n-3 cu lanț lung timp de 3 luni a fost asociat cu scăderea numărului de articulații sensibile și a duratei acestora și cu scăderea rigidității matinale la pacienții cu AR cu o durată de 10-11 ani. S-a ajuns la concluzia că a existat o mică diferență în magnitudinea efectului la pragul dintre 2,9 și 7,1 g/zi de grăsimi n-3 cu lanț lung.
O altă măsură simptomatică a rezultatului este experiența generală a durerii, care este măsurată cel mai frecvent în studiile clinice prin utilizarea unei scale vizuale lineare analogice sau a unor scale categoriale. O meta-analiză a studiilor cu ulei de pește care au măsurat durerea inflamatorie a articulațiilor, în principal la pacienții cu AR, a raportat un efect benefic al uleiului de pește asupra intensității durerii articulare raportate de pacient, a numărului de articulații dureroase sau sensibile, a duratei rigidității matinale și a consumului de medicamente anti-inflamatoare nesteroidiene (AINS). Cu toate acestea, o altă meta-analiză care a examinat efectul uleiului de pește asupra scorurilor durerii în AR a raportat că „Nu au existat efecte semnificative în douăsprezece studii”. Cu toate acestea, această ultimă meta-analiză nu a luat în considerare influența și gestionarea AINS sau a medicamentelor antireumatice modificatoare de boală (DMARD) în nouă dintre aceste studii.
Meta-analiza care a concluzionat că uleiul de pește nu a avut niciun efect asupra durerii nu a considerat că amploarea utilizării AINS determinată de pacient poate fi considerată o măsură a durerii. Este clar că uleiul de pește a avut un efect de economisire a AINS în cele patru studii concepute pentru a examina această problemă. Într-un alt studiu în care necesitatea de a schimba consumul de medicamente a fost un criteriu de retragere, a existat un număr de ≥6 ori mai mare de participanți la studiu retrași în grupul placebo, comparativ cu grupurile cu ulei de pește, o indicație a durerii/disconfortului mai reduse în grupurile cu ulei de pește. Dintre celelalte 12 studii citate, unul nu a măsurat durerea, unul nu a folosit ulei de pește, iar celălalt a arătat o scădere a scorurilor durerii.
Nu a existat niciun efect al uleiului de pește asupra activității bolii, măsurată prin viteza de sedimentare a eritrocitelor.
Eficacitatea uleiului de pește în AR include beneficii colaterale care se extind dincolo de efectele simptomatice. AR este asociată cu o rată standardizată a mortalității de aproximativ 2 ori amplificată, iar excesul de mortalitate se datorează în principal deceselor cardiovasculare. Infarctul miocardic acut și nerecunoscut este de 3-6 ori mai mare în AR, iar moartea subită cardiacă este de aproximativ 2 ori crescută. Riscul cardiovascular crescut nu este explicat de factorii de risc tradiționali și s-a postulat că inflamația cronică sistemică contribuie, probabil, prin modificarea funcției endoteliale.
Amploarea acestei probleme a condus la recomandarea managementului riscului cardiovascular ca o componentă integrală a tratamentului AR. În plus față de riscul cardiovascular crescut asociat bolii este și cel adăugat în continuare prin utilizarea AINS. O analiză cuprinzătoare sugerează un risc cardiovascular ușor crescut cu AINS neselectiv, posibil naproxenul fiind cel mai sigur și diclofenacul conferind un risc crescut similar cu cel al medicamentului selectiv ciclooxigenază.
Este bine stabilit că uleiul de pește scade riscul cardiovascular datorită efectului protector al peștelui și uleiului de pește asupra mortalității coronariene, inclusiv în moartea subită cardiacă. Acesta din urmă este în concordanță cu efectele anti-aritmice ale acizilor grași n-3(Omega 3), inclusiv uleiul de pește. Un efect protector pare evident la doze de grăsimi n-3 cu lanț lung > 250 mg, mult mai mici decât cele necesare pentru efectele simptomatice în AR. Uleiul de pește poate reduce mortalitatea cardiovasculară prin acțiuni miocardice directe și, eventual, prin acțiuni anti-trombotice, dovezi care au fost raportate într-o clinică de AR ce folosea ulei de pește.
În plus, există un efect protector suplimentar posibil datorită efectului de economisire a AINS al uleiului de pește. Potențialul acestui ultim efect este subliniat prin compararea utilizării AINS de către 77% dintre pacienții cu AR stabilită într-o bază de date mare din SUA și Canada, cu 22% din pacienții noștri cu artrită timpurie care iau ulei de pește. Aceștia din urmă au avut, de asemenea, un profil de lipide din sânge îmbunătățit.
Luarea în considerare a ceea ce constituie „eficacitatea” uleiului de pește ar trebui să fie suficient de largă pentru a cuprinde tot ceea ce va aduce beneficii unui pacient cu AR. Asta se extinde dincolo de ameliorarea simptomatică.
Mecanisme potențiale ale efectelor antiinflamatorii în consumul de ulei
Lipidele proinflamatorii, PGE2 și leucotriena B(LTB)4, sunt produse ale PUFA n-6(omega 6) – acid arahidonic (AA). Acest lucru este predominant în membranele celulare, în parte din cauza aportului mare de n-6 în comparație cu grăsimile n-3. AA este eliberat din fosfolipidele membranei ca răspuns la stimuli inflamatori, după care AA liber este un substrat pentru COX (ciclooxigenază – este o enzimă cu rol în transformarea acidului arahidonic în prostaglandine) și 5-lipoxigenază (5-LOX) cu producerea de PGE2 și, respectiv, LTB4. PGE2 sintetizat periferic de COX-1 și COX-2 are ca rezultat umflare, iar PGE2 produs în sistemul nervos central de COX-2 constitutiv/inductibil și PGE sintetază inductibilă duce la hiperalgezie (sensibilitate exagerată față de stimuli dureroși). LTB4 este un chimioatractant și activator al neutrofilelor (granulocitele responsabile pentru răspunsul imunitar împotriva fungilor (ciupercilor) și a infecțiilor bacteriene, precum și a anumitor infecții virale), care sunt esențiale pentru exprimarea artritei inflamatorii la modelele animale și care sunt cel mai proeminent tip de leucocite din lichidul sinovial reumatoid.
Uleiul de pește conține acizii grași n-3 EPA și DHA. Aceștia sunt omologi ai AA. AA are 20 C și patru duble legături, cu legătura dublă proximală de capătul metil terminal fiind în poziția n-6. Acesta este desemnat 20:4n-6. EPA este 20:5n-3 și DHA este 22:6n-3. EPA și DHA sunt inhibitori competitivi eficienți ai metabolismului AA de către COX, având valori K i de aproximativ 2 μm, care este similar cu cel al ibuprofenului. EPA ar putea fi potențial metabolizat de COX în eicosanoid n-3, PGE3. Cu toate acestea, EPA este un substrat COX sărac și puțin, dacă există PGE3, este format de leucocite. EPA este un substrat bun pentru 5-LOX și atât LTB5 cât și LTB4 sunt sintetizate în raport cu cantitățile de substraturi EPA/AA. Cu toate acestea, LTB5 are o activitate proinflamatoare mică asupra neutrofilelor în comparație cu LTB4. Astfel, efectul general al EPA este producerea unui amestec mai puțin inflamator de eicosanoizi în comparație cu cei derivați din AA.
De asemenea, s-a demonstrat că uleiul de pește este capabil să inhibe mediatorii peptidici ai inflamației, TNFα și IL-1β. Uleiul de pește a suprimat producția ex vivo de monocite TNFα și IL-1β la voluntari sănătoși la 2,4 până la 4,7 g/zi de grăsimi n-3 cu lanț lung și în pacienți cu AR la 2,9–5,9 g/zi de grăsimi n-3 cu lanț lung. Cu toate acestea, o revizuire a studiilor despre acest fenomen arată variații considerabile în ceea ce privește rezultatul. O parte din această variație se poate datora factorilor genetici, deoarece gradul de suprimare a TNFα pare să fie o funcție a nivelului bazal de sinteză și un polimorfism în gena TNFα. Este posibil ca o altă variabilitate a efectului uleiului de pește alimentar asupra sintezei citokinelor să se datoreze variației mari inter-individuale a nivelurilor sanguine de EPA care rezultă dintr-o doză orală fixă de EPA. Această sursă de variație este rareori luată în considerare și poate fi mai mare în comunitate decât cea prezentată în studiu, unde participanții sănătoși la au primit sfaturi dietetice intensive și au primit ulei de gătit mononesaturat, unt și sos pentru salată, toate cu scopul de a obține o acoperire alimentară uniformă.
În plus față de suprimarea producției de mediatori inflamatori lipidici și peptidici, EPA și DHA sunt substraturi pentru o clasă de lipide antiinflamatorii care sunt propuse ca fiind promotori ai rezoluției inflamației. Descoperirea și elucidarea acestor compuși a condus la sugestia că inflamația cronică este un eșec de rezoluție. DHA poate fi metabolizat de 15-LOX sau de derivați COX-2 până la 17(S)- și respectiv 17(R)-hidroxi tratați cu aspirină, iar aceștia sunt metabolizați de 5-LOX în rezoluvină D1 și rezoluvină D1 declanșat de aspirină. De asemenea, EPA poate fi metabolizat într-un derivat tri-hidroxi, rezoluvină E1, prin 5-LOX și COX-2 tratat cu aspirină sau poae enzime citocrom P450.
Aceste rezolutine suprimă inflamația dermică, peritonita murină și colita și a fost identificat un receptor care mediază activitatea rezoluvinei E1. Se propune ca interacțiunile celulare care apar între neutrofile și endoteliu sau celule într-un focar inflamator cu dezvoltarea unei reacții inflamatorii să servească la a stimula 15-LOX care, în combinație cu neutrofile 5-LOX, generează rezoluții care conduc la rezoluția inflamației. Producția de lipide cu proprietăți pro-rezoluție nu se limitează la EPA și DHA. AA este un substrat pentru producerea de derivați tri-hidroxi cunoscuți ca lipoxine sau lipoxine declanșate de aspirină prin 5-LOX și 15-LOX sau COX-2 tratat cu aspirină. Lipoxinele și rezolutinele au activități care se suprapun și nu este clar dacă există roluri distincte, de ex. produse în diferite țesuturi sau diferite ținte de leucocite sau acționează în momente diferite după inițierea inflamației sau dacă există redundanță simplă.
Proiectarea studiilor clinice pentru studiile artritei reumatoide: trecut și viitor
Studiile clinice cu ulei de pește au fost efectuate ca studii dublu-orb, randomizate, controlate cu placebo. Acesta este un design standard pentru examinarea efectelor agenților, în principal medicamentelor, în medicina clinică. În aceste studii, uleiul de pește a fost examinat ca un plus față de alte medicamente deja luate de pacienți la momentul inițial. Medicamentele erau o combinație de AINS și DMARD care erau în principal metotrexat, hidroxiclorochină, D-penicilamină și aur. În general, necesitatea de a schimba doza de DMARD în timpul studiilor din cauza activității bolii sau a toxicității medicamentului a fost un criteriu de retragere a studiului.
Necesitatea acestui lucru este de înțeles în cadrul acelui tip de design, care nu ar putea evalua efectele uleiului de pește pe fondul schimbător de droguri. Astfel, nevoia medicală de a schimba medicamentele în timpul studiului a fost văzută ca o problemă. Cu toate acestea, nevoia de modificări a medicamentelor poate fi informativă. Într-unul dintre studiile în care modificarea DMARD sau nevoia de steroizi a fost un criteriu de retragere, numărul retragerii din acest motiv a fost raportat și analizat cu mult mai multe retrageri în grupul placebo comparativ cu grupul cu ulei de pește. Într-un studiu în care pacienții cu AR de lungă durată au luat ulei de pește care furnizează 2,6 g/zi grăsimi n-3 cu lanț lung, ajustarea medicamentelor a fost permisă și a fost raportată ca măsură de rezultat; la 47% dintre cei din grupul cu ulei de pește li s-a redus medicația, comparativ cu 15% în grupul placebo, o diferență semnificativă statistic.
În studiile rămase, s-a afirmat că DMARD și AINS au fost continuate, probabil fără modificări, dar fără alte informații furnizate.
Aceste studii s-au întins în principal pe perioada 1985-1995, unul fiind efectuat în 2000. Practica reumatologică modernă s-a schimbat de la acea epocă, care s-a concentrat în general doar pe ameliorarea simptomelor. Deși acest lucru este extrem de important pentru fiecare pacient, a avut tendința de a ignora procesul de bază al bolii care determină rezultatele pe termen lung ale pacientului. Monoterapia în serie cu DMARD (medicamente antireumatice modificatoare ale bolii) a fost frecventă și aceasta a dat o rată de remisie de <20%. Acum este recunoscut că terapia combinată cu DMARD poate obține o suprimare mai mare a bolii și aceasta poate întârzia progresia leziunilor articulare.
De asemenea, este acceptat faptul că rezultatele sunt mai bune dacă există o intervenție în timpul unei „ferestre de oportunitate” în boala timpurie, când afectarea articulației este încă absentă sau minimă. Aceste cunoștințe au încadrat tratamentul modern al AR, care are implicații pentru proiectarea viitoarelor studii clinice.
Cu scopul de a remite mai degrabă decât de a ameliora simptomele, există o nevoie frecventă de a schimba medicația ca răspuns la activitatea bolii sau la intoleranța sau toxicitatea la medicamente. În timp ce un fundal de medicație în schimbare pe baza căruia uleiul de pește este testat face analiza dificilă, nepermiterea modificărilor de medicamente este o denaturare care disociază rezultatele studiului de aplicabilitatea la practica standard de reumatologie.
Deși aceasta a fost o caracteristică a uleiului de pește anterior în studiile AR, nu este unică pentru ei. Este, de asemenea, o condiție pentru studiile cu terapii cu „agenți biologici” și am subliniat problema etică a evitării complexității medicamentului prin subtratarea deliberată a participanților la studiu. Avem exemple de studii randomizate controlate (RCT) în AR în care comportamentul nu reflectă practica clinică „în viața reală”, deoarece tratamentele ar trebui ajustate ca răspuns la activitatea bolii.
Pentru a aborda această deficiență, am stabilit o abordare structurată a tratamentului precoce care utilizează terapia triplă DMARD de la început, dar cu ajustări ale dozei bazate pe reguli de DMARD și adăugări de leflunomidă și agenți anti-TNF, dacă este necesar. Regulile răspund la semnele de activitate a bolii și la intoleranța sau toxicitatea la medicamente. Abordarea este dirijată de un set explicit de algoritmi pe care l-am publicat și asta are ca rezultat o serie sistematizată de modificări permise de medicamente.
Efectuăm un RCT cu ulei de pește în AR timpurie în acest cadru de tratament. Pacienții vor avea diferite traiectorii de medicamente către remisie sau controlul bolii. Cu toate acestea, deoarece regimul de medicamente este sistematizat și implică o ierarhie predeterminată de răspunsuri la activitatea persistentă a bolii și intoleranța sau toxicitatea medicamentelor, variațiile în consumul de medicamente pot fi utilizate ca măsurători ale activității bolii, așa cum sunt modificate de considerații de toleranță/toxicitate, mai degrabă decât fiind ignorate din cauza retragerii.
Măsurile de rezultat bazate pe medicamente care vor fi utilizate pentru analiza efectelor uleiului de pește vor include (a) proporția de participanți care progresează de la terapia triplă DMARD la leflunomidă la 12 luni și (b) numărul de „intensificări” DMARD și „reduceri” precum și o „zonă de mijloc” pentru medicamentele individuale ingerate. Progresia la leflunomidă este un eveniment important deoarece reprezintă un eșec al terapiei triple DMARD la dozele maxime permise sau tolerabile și este o tranziție de la tratamente care costă 100–200 AUD la aproximativ 3000 AUD per pacient pe an, după care costă agenții biologici >20 000 AUD per pacient pe an. Numărul de creșteri și reduceri poate detecta un efect supresor al uleiului de pește asupra activității bolii sau un efect asupra toleranței la DMARD. O zonă sub curbă pentru medicamentele ingerate, deși nu este echivalentă cu zona sub curba nivelurilor sanguine, este o reflectare a expunerii totale la fiecare medicament într-o anumită perioadă.
RCT-ul nostru cu ulei de pește în AR timpurie este încă într-o fază de urmărire de 3 ani și rezultatele nu sunt disponibile. Cu toate acestea, deoarece clinica noastră pentru AR recomandă utilizarea uleiului de pește și deoarece EPA și DHA din plasmă și eritrocite sunt măsurate regulate, este posibil să se efectueze studii observaționale cu pacienții din această clinică. De exemplu, pacienții au fost clasificați ca utilizatori de ulei de pește sau nu în funcție de nivelurile plasmatice de fosfolipide EPA pe o perioadă de 3 ani. La 3 ani, utilizarea AINS a fost semnificativ mai mică (aproximativ jumătate), iar rata de remisiune a fost semnificativ mai mare la utilizatorii de ulei de pește.
Examinarea AR precoce sau cu debut recent și utilizarea unui design inovator al studiului oferă atât provocări, cât și oportunități pentru determinarea locului uleiului de pește ca tratament adjuvant în regimurile moderne de tratament. În acest scop, am dezvoltat un sistem de management al pacientului bazat pe computer, cu un motor de sprijin decizional care încorporează algoritmul de care am mai pomenit. Acest lucru este potrivit pentru managementul de rutină, precum și pentru testarea noilor tratamente pe fondul terapiei combinate de bune practici în AR timpurie.
Uleiul de pește în comparație cu terapia anti-citokine
O considerație importantă pentru reumatologi care iau în considerare uleiul de pește pentru pacienții lor poate fi percepția că efectele uleiului de pește sunt modeste, mai ales în comparație cu agenții biologici anti-citokine. Măsura finală primară utilizată pentru a demonstra eficacitatea agenților anti-citokine etanercept, infliximab, anakinra și adalimumab pentru înregistrarea FDA (departament guvernamental, însărcinat cu verificarea standardului calitativ al produselor farmaceutice şi alimentare, ca măsură de protecţie a populaţiei) a fost ACR20.
Acesta este un scor compus, aprobat de Colegiul American de Reumatologie, care necesită o îmbunătățire cu 20% a numărului de articulații sensibile sau umflate, precum și o îmbunătățire cu 20% în trei din cinci alte criterii. Din păcate, sunt disponibile date insuficiente din uleiul de pește RCT pentru a calcula valorile ACR20 pentru comparație cu agenții anti-citokine. Meta-analiza efectuată de Goldberg și Katz a raportat efectele semnificative ale uleiului de pește ca diferențe medii standardizate, care este diferența dintre medii împărțită la abaterea standard comună. Este posibil să se calculeze diferențele medii standardizate ale unora dintre aceiași parametri dintr-un RCT cu anticorpul monoclonal anti-TNF, adalimumab. Deși efectele uleiului de pește sunt numeric mai mici, ele sunt comparabile. În plus, există beneficii cardiovasculare colaterale cu utilizarea uleiului de pește, așa cum am discutat mai devreme.
Concluzii
Meta-analiza oferă dovezi la nivel înalt pentru beneficiile simptomatice ale uleiului de pește în AR. În plus, există o plauzibilitate biologică pentru efectele uleiului de pește. Cu toate acestea, absorbția uleiului de pește în managementul clinic al AR este limitată. Deși pot exista percepții despre beneficii relativ modeste în comparație cu agenții biologici scumpi, unele beneficii pot fi comparabile. Este probabil ca principala barieră în calea acceptării clinicienilor să fie promovarea utilizării produselor farmaceutice ca modalitate de tratament dominantă de către forța de vânzări din industria farmaceutică care se ocupă de „educarea” medicilor.
În absența unui efort de marketing echivalent pentru uleiul de pește, reumatologii nu sunt înclinați să ia în considerare, sau chiar să fie conștienți de uleiul de pește ca o componentă potențială a terapiei de rutină pentru pacienții cu AR, în ciuda eficacității pentru ameliorarea simptomelor, a reducerii AINS și a beneficiilor pentru sănătatea cardiovasculară, care este compromisă la pacienții cu AR din cauza bolii lor. Studiile viitoare trebuie să examineze AR cu debut recent și să utilizeze modele care permit utilizarea medicamentelor „în lumea reală” pentru a spori validitatea externă a rezultatelor pentru tratamentul reumatologic modern.