Depresia este cauza principală a dizabilității la nivel mondial și, deși există multe forme de terapie, aproximativ o treime dintre pacienții tratați cu antidepresive convenționale nu au un răspuns pozitiv în urma tratamentului. Din aceste motive, noi abordări pentru tratarea depresiei, inclusiv uleiul de pește, sunt investigate.
Se știe că uleiul de pește are multe efecte secundare benefice, iar studiile clinice demonstrează că suplimentarea cu ulei de pește este benefică în gestionarea depresiei. Uleiul de pește conține acizi grași polinesaturați omega-3 (PUFA) și există mai multe mecanisme prin care se crede că PUFA induc un efect antidepresiv, inclusiv acțiune antiinflamatoare și efecte directe asupra proprietăților membranei. Acest studiu va analiza și evalua studiile clinice referitoare la utilizarea uleiului de pește în tratamentul depresiei și, de asemenea, va revizui locurile probabile de acțiune ale PUFA la nivelul membranei celulare, acordând o atenție deosebită plutelor lipidice (microdomenii ale membranei plasmatice îmbogățite în colesterol și sfingolipide care sunt implicate în compartimentarea laterală a moleculelor de la suprafața celulei) și proteinelor G.
Introducere
Potrivit Institutului Național de Sănătate Mintală, aproximativ 16,1 milioane de adulți americani (6,7% dintre adulți) au experimentat unul sau mai multe episoade depresive majore în 2015, iar Centrul de Control al Bolilor raportează că, pe baza notărilor făcute în fișa medicală. , aproximativ 10,3% din toate vizitele la medic au fost într-un fel legate de depresie. Povara economică a depresiei în Statele Unite a fost estimată la aproximativ 210,5 miliarde de dolari, iar aceste costuri au fost legate de tratamentul direct al depresiei, costurile indirecte ale depresiei (adică ratarea la muncă sau scăderea productivității la locul de muncă) și costurile legate de sinucidere.
Organizația Mondială a Sănătății afirmă că depresia este principala cauză a dizabilității, la nivel mondial. În 2001, s-a afirmat că depresia va fi a doua cauză de dizabilitate până în 2020, dar timpul a fost resetat în 2017 și fiind cauza principală, mai degrabă decât a doua . Severitatea simptomelor fizice și costurile de îngrijire a sănătății ridică întrebarea „de ce există un control atât de slab al unei probleme atât de importante de sănătate publică?” Răspunsul este complex și implică factori societali (finanțare inadecvată pentru tratament atât în mediul public, cât și de către companiile de asigurări) și probleme care implică terapia medicamentoasă actuală, inclusiv profilul efectelor secundare ale medicamentelor și ratele scăzute de eficacitate pentru tratamente.
Terapiile actuale pentru depresie se concentrează pe utilizarea medicamentelor antidepresive, dintre care multe sunt disponibile de zeci de ani. Prima clasă de antidepresive disponibile au fost inhibitorii de monoaminooxidază (IMAO). Apoi, au venit antidepresivele triciclice (TCA) și, în cele din urmă, inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI) și inhibitorii recaptării serotoninei/norepinefrinei (SNRI). Acești din urmă compuși sunt cei mai folosiți agenți pentru tratarea depresiei, dar acest lucru se datorează mai mult siguranței decât eficacității terapeutice. Mai multe abordări de stimulare electrică, inclusiv terapia electroconvulsivă (ECT) și stimularea magnetică transcraniană sunt, de asemenea, disponibile, la fel ca și psihoterapia.
Din păcate, în ciuda tratamentelor extinse disponibile, aproape o treime dintre pacienți rămân cu aceleași probleme.
De exemplu, un studiu a comparat eficacitatea terapiei cognitive versus medicamentele antidepresive versus placebo în cazurile moderate până la severe de depresie. Terapia cognitivă și terapia antidepresivă au demonstrat eficacitate îmbunătățită măsurată prin ratele de răspuns și remisiune în comparație cu placebo. Cu toate acestea, ratele de răspuns pentru terapia cognitivă și terapia antidepresivă au fost ambele de numai 58%, în timp ce ratele de remisiune au fost de 40% pentru terapia cognitivă și 46% pentru medicamentele antidepresive.
În studiul STAR*D (Sequence Treated Alternatives to Relieve Depression), cercetătorii au evaluat eficacitatea citalopramului – medicament antidepresiv din clasa inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei – (un ISRS) prin evaluarea pacienților în 41 de setări diferite de îngrijire clinică. Pacienții au fost evaluați folosind îngrijiri bazate pe măsurare, ceea ce înseamnă că simptomele și efectele secundare ale pacienților au fost evaluate la fiecare vizită. Apoi, doza de citalopram a fost ajustată în consecință folosind un manual de tratament universal. Studiul a demonstrat că rata de răspuns pentru citalopram a fost de 47%, iar rata de remisie a fost fie de 28%, fie de 33%, în funcție de scara utilizată pentru a evalua simptomele pacientului.
Timpul mediu pentru obținerea răspunsului a fost de 6 săptămâni, dar o parte semnificativă a pacienților care au prezentat răspuns sau remisie au făcut acest lucru după 8 săptămâni de tratament. Timpul mediu pentru obținerea remisiei a fost de 7 săptămâni. Aceste studii exemplifică faptul că actualele terapii de primă linie pentru TDM (tulburare depresivă majoră) nu sunt suficiente. În special, studiul STAR*D face aluzie la perioada tipică de întârziere de tratament de 6 până la 12 săptămâni înainte ca pacienții să experimenteze un răspuns adevărat, care este un dezavantaj foarte frecvent raportat al ISRS. Alte meta-analize sugerează că perioada de întârziere poate fi mai scurtă, dar acest lucru se poate datora diferențelor de răspuns la medicament față de beneficiile observabile ale medicamentului. În orice caz, recomandările actuale sunt de a permite pacienților 4 săptămâni de tratament cu un ISRS înainte de a mări doza sau medicația în cazurile de lipsă de ameliorare a simptomelor.
Un dezavantaj suplimentar este că multe dintre aceste medicamente au profiluri semnificative de efecte secundare. O soluție mai bună poate fi să ne uităm la alte suplimente deja utilizate în mod obișnuit care pot fi benefice în tratamentul depresiei.
O posibilitate interesantă pentru terapia depresiei este uleiul de pește, care conține mai mulți acizi grași polinesaturați omega-3 (PUFA). De mulți ani, beneficiile acizilor grași omega-3 au fost înțelese, deoarece intervenția pentru bolile cardiovasculare cu acești PUFA a determinat scăderea producției de VLDL [lipoproteinele cu densitate foarte mică (pre- beta-lipoproteine) au un conținut ridicat de lipide (89 – 94%) în care predomină trigliceridele (55 – 65%), fosfolipidele (12 -18%), colesterol esterificat (12 -14%), colesterol liber (6 – 8%) ].
În plus, s-a demonstrat că suplimentarea cu ulei de pește are activitate antiplachetă, îmbunătățește insuficiența cardiacă, îmbunătățește funcția vasculară la diabetici, scade markerii selectați ai stresului oxidativ, scade durerea de genunchi asociată osteoartritei, îmbunătățește rezultatele în cazuri critice de pacienți bolnavi (în special leziuni pulmonare acute/sindrom de detresă respiratorie acută – SDRA-) și îmbunătățesc cursurile clinice ale altor câteva afecțiuni. Pe lângă faptul că are un număr mare de beneficii, un alt avantaj al suplimentării cu ulei de pește este profilul de efecte secundare practic inexistent atunci când sunt administrate dozele adecvate. Datorită numeroaselor beneficii și puținelor efecte adverse, suplimentarea cu ulei de pește este utilizată pentru multe afecțiuni, inclusiv tulburări psihice.
În acest articol, vom încerca să discutăm mai multe studii clinice care au încercat să testeze eficacitatea PUFA omega-3 în tratamentul depresiei și vom trece în revistă posibilele mecanisme moleculare implicate în acest proces.
Datele clinice
Studiile actuale care analizează potențialul PUFA în gestionarea depresiei au analizat acidul eicosapentaenoic (EPA) și/sau acidul docosahexaenoic (DHA) ca forme de acizi grași. Acestea sunt așa-numitele „uleiuri de pește” deoarece sunt acizii grași omega-3 care se găsesc ușor în suplimentele cu ulei de pește.
O meta-analiză a examinat 10 studii clinice și a constatat că acizii grași omega-3 au un efect antidepresiv semnificativ la pacienții diagnosticați cu TDM sau tulburare bipolară. De asemenea, au descoperit că doza de EPA administrată nu a avut un impact semnificativ asupra ratei eficacității. Un studiu a comparat adăugarea de EPA la tratamentul medicamentos de întreținere pentru depresia recurentă față de placebo. Aceasta a constatat că EPA a scăzut scorurile de evaluare a depresiei cu o reducere medie de 12,4, în timp ce placebo a dus doar la o reducere de 1,6 pe baza Scalei de Evaluare Hamilton pentru Depresie (HRSD).
Un studiu de control randomizat a urmărit să determine cea mai eficientă doză de EPA, comparând 1, 2 și 4 grame pe zi (g/zi) față de placebo. Pacienții din acest studiu au avut depresie continuă, în ciuda faptului că li s-au administrat doze terapeutice de terapie antidepresivă. În general, acest studiu a găsit cele mai mari rate de răspuns în rândul celor 1 g/zi de EPA. Pe de altă parte, un alt studiu de control randomizat care a comparat EPA cu placebo a demonstrat o îmbunătățire nesemnificativă a rezultatelor în grupul EPA folosind HRSD. Autorii au remarcat că lipsa de semnificație s-ar putea datora dimensiunii reduse a eșantionului (57 de participanți) și ratei scăzute de răspuns.
Au fost efectuate studii similare care analizează eficacitatea DHA. Un studiu a comparat trei doze diferite de DHA, 1, 2 și 4 g/zi. Grupul de 1 g/zi de DHA a experimentat cel mai mare beneficiu. Cu toate acestea, acest studiu nu a inclus un grup placebo, deci nu este posibil să se precizeze că tratamentul cu DHA a dus la o reducere reală a simptomelor sau dacă răspunsul s-a datorat placebo. Pe de altă parte, un studiu controlat cu placebo a arătat că nu există nicio diferență statistică între tratamentul cu DHA și placebo, astfel încât cercetătorii au concluzionat că monoterapia cu DHA nu are un impact asupra TDM. Este de remarcat faptul că aceste studii folosesc diferite scale de evaluare a depresiei, astfel încât comparația cap la cap nu este neapărat validă.
În plus față de studiile menționate mai sus, majoritatea studiilor privind utilizarea uleiului de pește în depresie au analizat utilitatea atât a EPA, cât și a DHA în tratament. Într-un studiu, o combinație de EPA și DHA a fost comparată cu tratamentul placebo. Grupul tratat cu EPA/DHA a înregistrat o reducere mai mare a scorului HRSD în comparație cu placebo. Un studiu similar la pacientele gravide a comparat acizii grași omega-3 cu placebo. A existat o rată de răspuns mai mare semnificativă statistic în grupul de tratament față de grupul de control. Un alt studiu a comparat utilizarea citalopramului și PUFA față de citalopram și control (ulei de măsline). PUFA utilizat în acest studiu a fost o combinație de EPA, DHA și alți acizi grași omega-3. Studiul a demonstrat scoruri îmbunătățite semnificativ începând cu săptămâna a patra a studiului.
În plus, există studii care compară EPA și DHA. Într-un studiu, Su și colegii săi au arătat că EPA este superior DHA în ceea ce privește eficacitatea antidepresivă clinică. Un alt studiu a evaluat capacitatea EPA și DHA de a împiedica incidența depresiei la pacienții cărora li se administrează interferon-alfa (IFN-α) pentru tratamentul hepatitei C. S-a constatat că EPA a scăzut semnificativ incidența depresiei, în timp ce DHA nu a făcut-o în comparație cu placebo. Cu toate acestea, s-a observat că EPA și DHA întârzie în mod semnificativ apariția depresiei, chiar dacă DHA nu a afectat incidența. În plus, un raport a analizat rezultatele a două studii aparent contradictorii și a concluzionat că EPA poate avea mai multe beneficii decât DHA în tratamentul TDM.
Astfel, se sugerează că EPA este mai eficient decât terapia cu DHA. În cele din urmă, un studiu control randomizat care a comparat EPA cu DHA cu placebo a constatat că nici tratamentul cu EPA, nici cu DHA nu a fost mai bun decât placebo pentru tratamentul depresiei. Acest ultim rezultat este foarte surprinzător deoarece studiul a avut o dimensiune a eșantionului mai mare decât multe dintre studiile menționate anterior, dar, în același timp, acest studiu a avut o rată mare de abandon. Inițial, studiul a inclus 196 de participanți și doar 154 au finalizat studiul. Prin urmare, rezultatele care nu arată niciun beneficiu nici pentru EPA, nici pentru DHA în comparație cu placebo ar putea fi cauzate de părtinire la uzură.
În general, multe dintre studiile clinice care examinează eficacitatea terapeutică a PUFA omega-3 în gestionarea depresiei arată un beneficiu al adăugării uleiului de pește. De asemenea, cele mai multe dintre studii nu raportează niciun rezultat negativ al PUFA în ceea ce privește efectele secundare. Rezultatele variabile privind eficacitatea se datorează cel mai probabil dimensiunii reduse a eșantionului utilizat în aproape toate studiile și ratelor mari de abandon de la participarea la studiu. În plus, nu există o configurație consecventă cu privire la utilizarea PUFA în ceea ce privește utilizarea lor ca monoterapie sau în asociere cu alte antidepresive.
Teoretic, terapia în conjuncție ar fi cea mai benefică, mai ales că mecanismul de acțiune al PUFA poate fi independent de sistemul monoaminei. Chiar dacă este dificil de comparat între diferitele studii, este destul de clar că tratamentul cu o anumită formă de ulei de pește are ca rezultat rezultate clinice îmbunătățite și, deoarece există efecte secundare suplimentare asupra sistemului cardiovascular, ar fi benefic să se înceapă tratarea pacienților cu depresie prin aceste uleiuri, mai ales dacă terapia standard nu a dat roade.
Mecanisme de acțiune
Există două școli principale de gândire când vine vorba de mecanismul de acțiune pe care îl utilizează PUFA pentru a obține un răspuns antidepresiv. Primul este că PUFA sunt capabili să exercite un răspuns antiinflamator asupra celulelor neuronale, ceea ce are ca rezultat un efect antidepresiv. A doua școală de gândire este că PUFA provoacă modificarea membranei fie printr-o interacțiune directă cu membrana plasmatică, fie printr-o modificare a proteinei G, Gαs. Nu există niciun motiv ca acestea să se excludă reciproc.
Deși nu s-au dovedit elemente cauzatoare, pacienții cu depresie și modelele animale de depresie arată o neurogeneză scăzută, iar una dintre cauzele pentru aceasta po fi citokinele proinflamatorii, cum ar fi interleukina-1-β (IL-1β). Mai multe studii au arătat că există niveluri crescute de IL-1β în sângele periferic și LCR al indivizilor depresivi. Pe lângă IL-1β, s-au observat, de asemenea, că alți markeri inflamatori sunt implicați în patogeneza depresiei, cum ar fi factorul de necroză tumorală-α (TNF-α) și interferonul-γ (IFN-γ).
Uleiurile de pește sunt relevante pentru această discuție, deoarece un studiu a demonstrat că EPA și DHA, împreună cu sertralina (Zoloft) – (SSRI) și venlafaxina (SNRI), au fost capabile să inverseze efectele IL-1β la celulele hipocampale umane in vitro. Descoperiri similare au fost demonstrate și în studiile clinice care au utilizat pacienți tratați cu IFN-α pentru combaterea infecțiilor cu hepatita C. Pacienților li s-au administrat EPA și DHA pentru a preveni depresia indusă de IFN-α, iar rezultatele au demonstrat că EPA a reușit să scadă, în mod semnificativ, incidența depresiei.
Un alt studiu a constatat că un subgrup de pacienți cu profiluri inflamatorii ridicate au fost mai receptivi la EPA în comparație cu placebo, dând dovezi ale mecanismului de acțiune antiinflamator. În plus, un studiu a arătat că DHA inhibă reacțiile oxidative și răspunsurile pro-inflamatorii în microglia (celulele imune primare ale sistemului nervos central), iar această constatare a fost în concordanță cu mai multe studii anterioare care au arătat că DHA este antiinflamator și antioxidant. Prin urmare, pe baza acestor studii, o sugestie pentru mecanismul terapeutic al uleiului de pește în tratamentul depresiei este că PUFA-urile exercită un efect antiinflamator asupra țesutului neural.
O altă posibilitate pentru mecanismul de acțiune a uleiului de pește în tratamentul depresiei este modificarea semnalizării neurotransmițătorilor. Există două moduri prin care PUFA pot afecta membrana: 1) modificarea directă a domeniilor de semnalizare ale membranei plasmatice sau 2) modificarea proteinei G în acele domenii de semnalizare.
Înainte de a discuta descoperirile din jurul mecanismului, este justificat un scurt context cu privire la aspectele structurale ale membranei plasmatice. Există regiuni specifice, foarte organizate ale membranei celulare, cunoscute sub numele de plute lipidice, care sunt bogate în colesterol, sfingolipide, proteine citoscheletice și o serie de molecule de semnalizare, inclusiv subunități heterotrimerice ale proteinei G și molecule mesager secund. Gruparea proteinelor G în plutele lipidice are ca rezultat modificări ale semnalizării neurotransmițătorilor. Cel mai probabil mecanism de localizare a proteinei G în plutele lipidice este acela că subunitatea Gα suferă acilare grasă (palmitoilare și/sau miristoilare), iar aceste modificări vizează în mod eficient proteinele G către pluta lipidelor.
Probele de creier postmortem au arătat că Gαs se localizează pe plutele lipidice la subiecții depresivi care s-au sinucis. Când subunitatea Gαs este situată în pluta lipidică, nu este capabilă să formeze un complex funcțional cu adenilil ciclază în aceasta, rezultând o semnalizare AMPc amortizată. Datele recente de imagistică PET demonstrează o scădere a AMPc în creierul subiecților depresivi, ajungând la niveluri normale după un tratament de succes.
Mai mult, există dovezi care sugerează că pluta lipidică în sine poate juca un rol în eficacitatea antidepresivelor, deoarece s-a demonstrat că antidepresivele și medicamentele antipsihotice se acumulează în plutele lipidice. Un alt studiu a arătat că escitalopramul se acumulează în plutele lipidice, dar enantiomerul R nonantidepresiv nu se acumulează. Deoarece escitalopramul și R-citalopramul au o lipofilitate (capacitatea unui compus chimic de a se dizolva în grăsimi) egală, există probabil o proteină lipidică care acționează ca un loc de legare pentru antidepresive. Acest studiu a mai arătat că acumularea de antidepresive în plute este un proces lent care reflectă cursul timpului pentru efectele in vitro ale acestor medicamente.
În mod similar, descoperirile publicate care analizează componentele probelor de membrană de plută și non-plută arată că DHA este prezent în ambele. Preferința DHA de a se localiza în probe de membrană non-plută ar putea crea un domeniu bogat în DHA capabil să modifice conformația ambelor domenii ale membranei și proteinelor de semnalizare. În astfel de circumstanțe, PUFA ar putea afecta semnalizarea neurotransmițătorilor și mesagerii secundari. Un grup a demonstrat că DHA se încorporează în regiuni specifice pentru a evita interacțiunile cu colesterolul.
În plus, PUFA pot acționa indirect la nivelul membranei plasmatice prin modificarea proteinelor G. După cum s-a menționat mai sus, proteinele G suferă o acilare grasă care țintește proteinele către plutele lipidice. Când acilarea grasă este modificată, asocierea proteinei G cu membrana, precum și interacțiunea componentelor din heterotrimer, este modificată. Aceasta modifică semnalizarea în aval. Mai mult, PUFA modifică acilarea anumitor proteine G mici, prevenind asocierea lor cu plutele lipidice. De exemplu, acidul palmitic de pe GTPază, Fyn, a fost înlocuit prin acilare cu EPA și/sau acid arahidonic. Acest studiu a ridicat, de asemenea, posibilitatea ca PUFA să afecteze structura generală a plutei lipidice.
Ei au observat că caveolina, care este o proteină localizată în plutele lipidice, nu a fost deplasată din plute ca răspuns la PUFA. Ca rezultat, au ajuns la concluzia că dislocarea lui Fyn se datorează efectului direct al PUFAs care inhibă palmitoilarea Fyn. Studii similare au demonstrat că tratamentul cu PUFA a dus la deplasarea diferitelor proteine (inclusiv Lck, LAT etc.) din plutele lipidice. Deși acest studiu nu a examinat proteinele G heterotrimerice, un efect similar al PUFA este cu siguranță posibil. Mai mult, PUFA sunt capabili să afecteze acilarea grasă a mai multor proteine de semnalizare.
După cum s-a menționat mai sus, tratamentul antidepresiv are ca rezultat translocarea Gαs din plutele lipidice, iar Gαs este apoi capabil să activeze adenilil ciclaza mai eficient, rezultând niveluri crescute de cAMP. Tratamentul cu acizi grași omega-3 poate provoca efecte antidepresive datorită asocierii acizilor grași omega-3 cu plute, modificând structura plutei și/sau eliberând proteinele asociate plutei în secțiunile membranei non plută. Un studiu a descoperit că tratamentul cu PUFA a facilitat cuplarea dintre estrogenul GPCR, GPER1, Gαs și adenilil ciclază. După cum s-a menționat mai sus, există și studii care arată capacitatea EPA și DHA de a viza direct plutele [50].Este important să ne amintim că PUFAs reglează palmitoilarea mai multor proteine diferite și este foarte rezonabil să sugerăm că Gαs este inclus în acest grup. Dacă Gαs este modificat, aceasta poate facilita translocarea din pluta lipidică și creșterea complexelor funcționale cu adenilil ciclază.
Concluzia
Această revizuire a încercat să analizeze studiile clinice care au fost efectuate cu privire la proprietățile antidepresive PUFA și să prezinte un mecanism pentru acțiunile antidepresive ale PUFA. Concluziile studiilor sugerează că suplimentarea cu ulei de pește este benefică în tratamentul depresiei în comparație cu placebo, iar datele sugerează că cele mai bune rezultate apar atunci când uleiul de pește este utilizat ca adjuvant la terapiile antidepresive standard.
Este dificil, totuși, să se compare studiile clinice din cauza diferențelor de design și metodologie experimentală. În plus, această revizuire a sugerat cele trei idei majore implicate în ceea ce privește mecanismul de acțiune al PUFA: 1) acțiune antiinflamatoare 2) modificare directă a membranei și 3) modificare indirectă a membranei prin modificarea directă a proteinelor de semnalizare. Există date care susțin toate aceste trei mecanisme și concluzionăm că este probabil ca interacțiunea să iasă între ele. Din fericire, dezvoltarea metodologiei în neuroștiință progresează într-un ritm rapid, sugerând că răspunsurile ar putea fi în curând.
Sursă: Fish oil and depression: The skinny on fats – PMC (nih.gov)